環氧合酶的詳細知識

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環氧合酶（COX）是花生四烯酸代謝的限速酶，具有環氧合酶和過氧化物酶功能的雙重酶。目前COX有兩(liang) 個(ge) 亞(ya) 型，即COX-1和COX-2，其中COX-2是一種誘導酶，在組織損傷(shang) 、炎症等情況下表達增強。

近年來的研究發現，COX-2與(yu) 腫瘤的發生發展、腫瘤新生血管的形成以及腫瘤的轉移有密切關(guan) 係，並且COX-2抑製劑有望成為(wei) 腫瘤治療新的靶點。文章綜述國內(nei) 外COX-2在子宮內(nei) 膜癌中的表達、調控及其致癌機製方麵的研究新進展，為(wei) 子宮內(nei) 膜癌的防治提供新的靶目標。

研究血紅素氧合酶.1(HO.1)/一氧化碳(CO)係統在肺纖維化大鼠中的表達及藥物幹預影響,為(wei) 肺纖維化的診治提供一種新方法。

方法

應用健康Wistar大鼠60隻,隨機分為(wei) 4組,分別為(wei) 對照組、肺纖維化組(纖維化組)、肺纖維化加HO.1特異激動劑組(加強組)、肺維化加HO.1特異抑製劑組(抑製組)。

檢測各個(ge) 模型組中大鼠肺組織與(yu) 血清中HO.1/CO體(ti) 係表達情況,分析HO.1/CO體(ti) 係在大鼠肺纖維化中的作用,以及藥物對肺纖維化程度的影響。

結果 在對照組中,HO.1與(yu) COHb在大鼠肺組織和血清中低表達,且兩(liang) 者差異無統計學意義(yi) (P>0.05),在單純組、加強組、抑製組中,與(yu) 對照組相比,HO.1與(yu) COHb在大鼠肺組織和血清中均高表達,以加強組為(wei) 重,抑製組zui低,兩(liang) 者差異具有統計學意義(yi) (P<0.05)。

結論 HO.1/CO係統參與(yu) 了大鼠肺纖維化形成過程,通過對其的幹預,可以改變大鼠肺纖維化的程度,為(wei) 肺纖維化的診斷與(yu) 治療的提供新途徑。

環氧合酶(cyclooxygenase,COX)是合成各種前列腺素(prostaglandins,PGs)的關(guan) 鍵酶。細胞膜中的磷脂在磷脂酶A2催化下釋放出花生四烯酸,後者在COX催化下形成PGH2。

PGH2又分別在相應PG異構酶作用下合成PGE、PGF、PGD、PGI等。COX有兩(liang) 種同工酶,即組成型酶COX-1和誘導型酶COX-2。 一、COX-1和COX-2的生化特性 (一)基因結構 COX-1和COX-2分別由位於(yu) 不同染色體(ti) 上的獨立基因編碼。

人類COX-1基因位於(yu) 9號染色體(ti) q32-q33.3,長22kb,由11個(ge) 外顯子和10個(ge) 內(nei) 含子構成,mRNA長2.8kb(Inoue等.1995)。COX-1基因啟動子第-111/-105和-610/-604兩(liang) 個(ge) 位點存在Sp1順式調節元件,無論哪個(ge) 位點缺失都會(hui) 導致轉錄減少50%,而兩(liang) 個(ge) 都缺失則減少大約75%。

人類COX-2基因位於(yu) 1號染色體(ti) q25.2~q25.3,長8.3kb,含有10個(ge) 外顯子和9個(ge) 內(nei) 含子,mRNA長4.0kb(Masferrer等.1994)。COX-2在其翻譯起始位點上遊5.側(ce) 翼區有一個(ge) 30bp保守的TATA盒,而COX-1在同一區域無此結構。

COX-2基因包含許多調節位點,如cAMP反應元件、IL-6反應元件、CCAAT/EBP、AP-2、NF-JB、Sp-1、GATA-1和糖皮質激素反應元件(Wu等.1995)。 (二)蛋白結構 COX-1和COX-2均為(wei) 71kD的膜結合蛋白,而且長度幾乎相同,約600個(ge) 氨基酸。

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同一種屬的COX-1和COX-2間有60%~65%同源性,而不同種屬間每種酶有85%~90%同源性。X-射線晶體(ti) 結構分析表明,COX是以同源二聚體(ti) 形式存在,每個(ge) 單體(ti) 都包含三個(ge) 獨立的結構域:N末端類表皮生長因子區、膜結合區和C末端一個(ge) 較大的球狀催化區。

COX酶的整個(ge) 空間結構中有一長的疏水通道,可允許花生四烯酸從(cong) 膜直接進入。兩(liang) 種同工酶在疏水通道間的氨基酸組成略有差異,COX-1在434和523位是異亮氨酸,而COX-2在這兩(liang) 個(ge) 位點是纈氨酸,僅(jin) 僅(jin) 由於(yu) 這兩(liang) 個(ge) 氨基酸的差異使COX-2具有更大的活性位點,可接受更廣範圍的脂肪酸作為(wei) 底物,也比COX-1多大約25%的抑製劑結合位點(Kurumbail等.1996)。

在C末端,COX-2有 一段18個(ge) 氨基酸的序列,而COX-1中則沒有。缺失此段基因對COX-2的催化活性沒有影響,但此序列很可能與(yu) COX-2蛋白的快速降解有關(guan) 。

二、COX-1和COX-2的基因表達與(yu) 調節 COX-1在多數成年哺乳動物中表達水平沒有太大變化,因此很難對它的轉錄水平調節進行研究。

COX-2為(wei) 誘導型酶,生理情況下,在大多數組織和細胞中檢測不到。離體(ti) 情況下,許多刺激物如生長因子、炎性細胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、TNF-A)、細菌脂多糖、人絨毛膜促性腺激素、腫瘤誘導劑等可刺激細胞的COX-2表達,而抗炎細胞因子如IL-4、IL-10、IL-13及糖皮質激素則可抑製COX-2產(chan) 生。

內(nei) 源性調節因素如5-羥色胺、花生四烯酸、血小板激活因子、甲狀旁腺激素等也可誘導COX-2的局部表達增加。COX-2的局部表達增加與(yu) 炎症、類風濕性關(guan) 節炎、癲癇發作等有關(guan) 。

三、COX-1和COX-2的生理與(yu) 病理功能(一)炎症 傳(chuan) 統的觀念認為(wei) COX-2主要與(yu) 炎症發生有關(guan) 。然而,zui近的一些研究顯示COX-2在炎症的開始和治療階段均有作用。

Gilroy報道[1]在大鼠角叉菜膠(carrageenan)所誘導的胸膜炎過程的早期COX-2表達和PGE2水平瞬時增加,在反應的後期,COX-2可被再次誘導達更高的水平,並產(chan) 生抗炎性PGs如PGD2,但是炎性PGE2水平很低。

因此,在炎症過程中COX-2有兩(liang) 個(ge) 明顯作用,即早期啟動炎症反應而後期有助於(yu) 炎症恢複。

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