談個性化診斷與治療

2013年9月底，致力於(yu) 癌症個(ge) 性化診斷與(yu) 治療的Foundation Medicine公司在美國納斯達克交易所上市。公司提供的是癌症全基因組測序服務，醫生能夠參照測序結果為(wei) 患者提供針對性的治療方案。史蒂夫•喬(qiao) 布斯曾使用過這項技術，使得該公司名聲大噪，可惜的是，這項技術終究還是不夠成熟，未能挽救他的生命。

應用範圍：不於(yu) 癌症

癌症個(ge) 性化診斷與(yu) 治療目前有兩(liang) 種主要的應用，一種是針對正常人，通過測定已知的與(yu) 癌症相關(guan) 的基因序列位點，來推斷其未來罹患某種癌症的概率。比如，安吉麗(li) 娜•朱麗(li) 因為(wei) 帶有與(yu) 遺傳(chuan) 性乳腺癌高度相關(guan) 的BRCA1和BRCA2基因突變，在考慮了自己的家族病史後，主動進行了乳腺切除，以降低患癌風險。另一種是針對患者，通過測定某些特定的基因序列位點，來進一步細化所患癌症的類型，從(cong) 而在一係列的抗癌藥物或治療方案中找到對特定患者zui為(wei) 有效的藥物或方案，喬(qiao) 布斯曾經的嚐試就屬於(yu) 這種個(ge) 性化治療。

個(ge) 性化診斷與(yu) 治療並不於(yu) 癌症。從(cong) 2005年開始，全基因組關(guan) 聯分析技術就被廣泛應用，科學家試圖找出與(yu) 各種疾病相關(guan) 的基因序列變異。上萬(wan) 篇的研究論文陸續報道了與(yu) 視網膜黃斑變性、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖、銀屑病、糖尿病、精神分裂症、風濕性關(guan) 節炎等疾病的全基因組分析結果，但是，除了一些遺傳(chuan) 病，絕大多數疾病的致病原因中，基因序列變異的貢獻很小，因而無法作為(wei) 有效的診斷標記。

在個(ge) 性化治療方麵，研究者關(guan) 注的是患者之間的基因序列差異與(yu) 藥物敏感性的對應關(guan) 係。某些基因位點的差異可能導致某種藥物對一些樣本更為(wei) 有效，而另一種藥物對患有同類疾病的另一些樣本更為(wei) 有效。這種個(ge) 性化藥物反應正是當前研究的熱點。目前根據基因序列判斷個(ge) 性化藥物反應的診斷能力還很有限，對個(ge) 體(ti) 化藥物有效性的預測結果還不夠準確，對於(yu) 一般性疾病沒有必要去進行個(ge) 性化藥物治療，但對於(yu) 癌症等複雜的致命性疾病，當傳(chuan) 統的治療辦法束手無策的時候，即使當前個(ge) 體(ti) 化藥物有效性的檢測沒那麽(me) ，也能提供一個(ge) 有益的指導，提高致命性疾病的存活率。

前景看好：多個(ge) IT*投資介入

美國的幾個(ge) IT*對個(ge) 性化診斷與(yu) 治療技術較為(wei) 看好，並拿出真金白銀對相關(guan) 公司進行了投資。微軟創始人比爾•蓋茨就擁有Foundation Medicine公司4%的股權，Google旗下風投Google Ventures持有該公司9%的股權。Google投資的另外一家公司—23andMe也是這個(ge) 領域商業(ye) 應用的*。

23andMe為(wei) 個(ge) 人消費者提供基因組檢測服務。用戶隻要郵寄一小管唾液過去，就能拿到zui多248項檢測指標，包括是否患有50種罕見遺傳(chuan) 病的診斷，21種藥物過敏程度的預測，120種具有遺傳(chuan) 因素的疾病的患病概率，以及頭發顏色預測、有沒有雀斑基因等一些體(ti) 征性狀。對於(yu) 50種罕見遺傳(chuan) 病，根據序列位點基本可以確定當前或未來是否會(hui) 患該種疾病，因為(wei) 遺傳(chuan) 因素在這些疾病中發揮主導作用。對於(yu) 120種具有遺傳(chuan) 因素的常見疾病，由於(yu) 遺傳(chuan) 因素的貢獻率太低，隻能給出一個(ge) 患病概率，這個(ge) 概率往往很小，多數都不到1%。應該注意的是，這隻是遺傳(chuan) 因素貢獻的發病概率，並沒有考慮環境因素、個(ge) 人行為(wei) 習(xi) 慣等對患病風險的影響，有可能這些非遺傳(chuan) 因素才是患病與(yu) 否的關(guan) 鍵。

一張圖深入了解23andMe的客戶以及他們(men) 的DNA所揭示出的信息，其中可以看出23andMe客戶增長迅速，特別是價(jia) 格降到99美元以後。（點擊查看大圖）

雖然目前23andMe的檢測指標還不夠多，預測準確率也有限，但是從(cong) 商業(ye) 的角度講，99美元的檢測價(jia) 格普通消費者可以接受，即使光憑借概念營銷也能有不錯的市場。打個(ge) 不恰當的比方，當前的大多數基因序列位點的檢驗與(yu) 疾病預測就好像算命一樣，是一種“信則有，不信則無”的狀態，無法保證檢測的準確率，但是人對未來與(yu) 未知的好奇與(yu) 渴望能為(wei) 這項技術撐起一片市場，畢竟，一些古老的算命技術都能有各自的市場呢。

麵臨(lin) 問題：如何更好理解DNA序列

根據基因組測序所進行的個(ge) 性化診斷與(yu) 治療，目標是把DNA序列與(yu) 疾病或者體(ti) 征起來，一方麵要求DNA測序要夠快夠準確，成本足夠低，另一方麵要求能有更好的DNA序列數據理解模型，提高從(cong) 序列到疾病、體(ti) 征的預測的準確率。

DNA測序是一個(ge) 技術問題，而且技術已經取得了突破。*代測序技術發明於(yu) 1975年，上個(ge) 世紀末人類基因組計劃利用該技術曆時10多年，花費約30億(yi) 美元完成了人類基因組草圖的繪製。2007年第二代測序技術的發明，使得基因組測序的大規模應用成為(wei) 可能，速度大大提高，成本大大降低。現在個(ge) 人全基因組測序的成本大概在5000美元，23andMe提供的是一係列特定基因位點的檢測服務，因而成本更低，可以隻用99美元就為(wei) 消費者提供服務。就在前不久，英國Oxford Nanopore Technologies公司宣布將在2013年11月底啟動其納米孔測序儀(yi) 的早期試用計劃，這項技術不管是在測序準確程度還是在儀(yi) 器使用便利性方麵都有望將測序應用推上一個(ge) 新的台階。測序技術的飛速發展將推動DNA序列數據的大量積累，同時伴隨著相應的個(ge) 體(ti) 疾病、體(ti) 征等數據的積累。

當數據足夠多以後，如何理解這些數據就成為(wei) 關(guan) 鍵。理解DNA序列數據是一個(ge) 艱難的科學問題，可以說，人類現在隻是看到了冰山的一角。各人的DNA序列是如何導致其*體(ti) 征的，又是如何與(yu) 各種疾病因素交互作用的，的科學原理目前還不是很清楚。

科學家們(men) 為(wei) 解決(jue) 這個(ge) 問題殫精竭智，微觀層麵上，一代代分子生物學家利用基因敲除等技術逐個(ge) 研究基因對生物表觀性狀的影響，在很多重要的點上取得了突破，現在到了該把這些點串成一條條線、甚至織成一個(ge) 麵的時候，所以宏觀研究在zui近十年開始加速。宏觀層麵上，統計學等數據分析技術被引入來大規模係統研究基因序列與(yu) 生物表型的關(guan) 係，但由於(yu) 從(cong) 基因到zui終的生物表型經曆了轉錄、翻譯及各種調控、分子修飾等一係列複雜的生物學過程，在這些過程中，基因與(yu) 基因、基因與(yu) 環境之間又可能存在著各種相互作用，利用相對簡單的統計模型來直接理解首尾兩(liang) 端數據的關(guan) 係就麵臨(lin) 著很大的局限性。

加強多變量統計學的研究、發明更加有效的處理這種複雜數據的統計方法是一個(ge) 努力的方向，更重要的，還是需要引入有作用機製的定量模型來理解生命係統是如何運轉的，就好像隻有理解了電腦是怎樣工作的，才能在電腦發生故障時找到出問題的零件。如果隻是給出一長串編程語言的文本和電腦zui終輸出的圖像與(yu) 聲音，而不知道計算機的原理，再強大的統計方法都是無法把天書(shu) 般的編程語句與(yu) zui終的圖像聲音對應起來的。

當前各國政府都投入巨資在生命科學領域，就是想早一天解開生命的奧秘，想要像控製飛機、火箭上天一樣，來對疾病進行的幹擾與(yu) 治療。現在，以Google為(wei) 代表的IT與(yu) 互聯網巨無霸公司也開始嚐試進入這一領域，將要豪賭生命醫學的未來。除了資金，他們(men) 也會(hui) 帶來不同於(yu) 傳(chuan) 統藥企的研發理念、大數據分析技術、定量建模技術等新的東(dong) 西。希望這些新的參與(yu) 者能夠給生命科學界帶來新的氣息，推動整個(ge) 行業(ye) 的變革與(yu) 進步。攻克癌症等複雜疾病的科研之路漫漫，但人類理性的光輝終將照亮這條求索之路。（轉自 生物探索）