上海信帆生物:人類M2變構體在活性狀態下X-射線晶體結構解析

在新研究中，成功解析人類M2毒蕈堿乙酰膽堿受體(ti) 變構體(ti) 在活性狀態下的X-射線晶體(ti) 結構。這一項研究發現可為(wei) G蛋白耦合受體(ti) 從(cong) 失活狀態向活性狀態的轉變提供新線索。

括Class B 和Class F家族成員在內(nei) 的很多“G蛋白耦合受體(ti) ”(GPCRs)的結構現在已經有了，但我們(men) 對它們(men) 從(cong) 失活狀態向活性狀態的轉變卻知之甚少。

在這項研究中，作者解決(jue) 了人類“M2毒蕈堿乙酰膽堿受體(ti) ”在隻與(yu) 激動劑“Iperoxo”結合在一起和與(yu) LY2119620(一個(ge) 正向變構調節物)相結合的活性狀態下的X-射線晶體(ti) 結構。這些結構顯示，被激活的M2受體(ti) 有一個(ge) 極小的“正構結合點”，LY2119620正“坐”在該激動劑的上麵。

作者還注意到，在M2受體(ti) 的失活構形中構成變構點的區域太大，不能與(yu) LY2119620結合。這意味著，在LY2119620能夠結合到該變構點上前，這個(ge) 細胞外區域需要收縮(通過與(yu) 高親(qin) 和性激動劑來實現)。這一GPCR是心血管功能、認知和痛覺的生理控製所必需的，而且因為(wei) 變構點在序列和結構中沒有“正構結合點”那麽(me) 保守，所以作者希望與(yu) 變構點結合的配體(ti) 能夠被轉變成隻與(yu) 五個(ge) 乙酰膽堿受體(ti) 亞(ya) 型之一選擇性相互作用的藥物。

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