Science顛覆性論文：神經退行性疾病治療新方向

一項驚人的研究發現顛覆了數十年來對機體(ti) 修複解折疊蛋白質機製的認識，其大大擴展了開發出一些療法來預防與(yu) 大腦中錯誤折疊蛋白質相關(guan) 的一些疾病，如阿爾茨海默氏症和帕金森氏病的機會(hui) 。

加州大學伯克利分校分子與(yu) 細胞生物學係幹細胞研究教授、霍華德休斯醫學研究所研究員Andrew Dillin說：“這一研究發現提供了有關(guan) 蛋白質折疊疾病的另外一種觀點；及追尋它們(men) 的一條新途徑。”

Dillin、加州大學伯克利分校的博士後研究人員Nathan A. Baird和Peter M. Douglas，以及他們(men) 的同事們(men) 將研究結果發布在了10月17日的《科學》（Science）雜誌上。

細胞付出大量的努力來防止蛋白質解折疊，因為(wei) 作為(wei) 一種酶或是結構成分，蛋白質的活性有賴於(yu) 正確的形狀和折疊。至少有350種獨立的分子伴侶(lv) 不斷地巡查細胞，重新折疊錯誤折疊的蛋白質。熱是蛋白質的主要威脅之一，在煎雞蛋時澄清的白色蛋清會(hui) 變得不透明證實了這一點，這是因為(wei) 蛋白質解折疊，隨後像意大利麵條那樣纏結。

35年來，研究人員一直都認為(wei) 像發燒那樣，當細胞經曆熱休克時，它們(men) 會(hui) 生成一種蛋白觸發一連串事件，讓更多的伴侶(lv) 蛋白上場重新折疊有可能殺死細胞的解折疊蛋白。這一稱作為(wei) 熱休克因子1（HSF-1）的蛋白質是通過結合到350多個(ge) 伴侶(lv) 蛋白基因的上遊啟動子上，上調基因的活性，啟動伴侶(lv) 蛋白*做到這一點的。這些伴侶(lv) 蛋白zui初被稱作為(wei) “熱休克蛋白”。

給動物注入HSF-1證實不僅(jin) 可以提高它們(men) 對熱應激的耐受，還能夠延長壽命。

因為(wei) 錯誤折疊蛋白質累積與(yu) 衰老和阿爾茨海默氏症、帕金森氏病和亨廷頓氏病等神經退行性疾病有關(guan) 聯，科學家們(men) 一直在尋找一些方法來人為(wei) 地增高HSF-1，以減少zui終殺死腦細胞的蛋白質斑塊和纏結。到目前為(wei) 止，盡管這樣的增強劑延長了包括小鼠在內(nei) 一些實驗動物的壽命，但卻大大增加了癌症的發病率。

Dillin研究小組在線蟲實驗中發現，HSF-1不隻是觸發釋放了伴侶(lv) 蛋白。它還具有一個(ge) 同等重要的功能就是穩定細胞的細胞骨架——將基本材料運送到細胞各處的高速公路。

“我們(men) 認為(wei) ，應該尋找一些途徑來使肌動蛋白（actin）細胞骨架變得更好，而不是生成更多的HSF-1來阻止亨廷頓氏病一類的疾病。這種策略或許可以避免上調HSF-1帶來的致癌副作用。

處於(yu) 戰爭(zheng) 中的細胞

Dillin將細胞經曆熱休克比喻為(wei) 一個(ge) 國家遭受攻擊。在戰爭(zheng) 中，侵略者首先切斷所有的通訊，如道路、鐵路和橋梁，以阻止醫生來治療傷(shang) 員。同樣，熱休克破壞了細胞骨架高速公路，阻止了伴侶(lv) 蛋白“醫生”到達患者——錯誤折疊蛋白處。

“我們(men) 認為(wei) HSF-1不僅(jin) 引出了更多的伴侶(lv) 蛋白、更多的醫生，也確保了道路完好無損，維持一切的功能，確保伴侶(lv) 蛋白可以到達樣本和受傷(shang) 的戰士那裏，”他說。

尤其是研究人員發現，HSF-1上調了另一個(ge) 基因pat-10，其生成的一種蛋白質穩定了細胞骨架的構件actin。

通過提高pat-10的活性，他們(men) 能夠治愈改造表達亨廷頓氏病基因的線蟲，也延長了正常線蟲的壽命。

Dillin推測，HSF-1的主要功能實際上是保護actin細胞骨架。他和他的研究小組突變了HSF-1，使得它不再提高伴侶(lv) 蛋白，由此證實了“隻要你使你的細胞骨架能夠更好地運作，在具有正常水平熱休克蛋白的情況下你可以在熱休克中存活下來。”

他指出，研究小組的結果，即提高伴侶(lv) 蛋白並非是在熱應激下生存的必要條件，與(yu) 當前的看法如此矛盾對立，以致“我讓我的博士後在三年的時間裏都終日苦惱，堅持更多的實驗來排除錯誤”。當Dillin近期將結果給蛋白質折疊研究團體(ti) 的成員時，他說許多人的*反應竟是“這很有道理。”