聯係肥胖與乳腺癌的紐帶--膽固醇

*，膽固醇（cholesterol）這種脂質分子在人體(ti) 動脈血管裏積聚會(hui) 導致心肌梗死和中風等疾病，可很多人都不知道膽固醇還有其它方麵的危害。膽固醇在人體(ti) 內(nei) 經過代謝之後會(hui) 轉換成作用非常強的雌激素類物質（estrogenlike molecule）。小鼠動物實驗發現，這種雌激素類物質能夠促進乳腺癌腫瘤細胞生長，這可能就是膽固醇對人類的另外一大危害。這就是多項研究的成果，發現了人類肥胖與(yu) 腫瘤之間的內(nei) 在。美國波士頓Dana-Farber癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute in Boston）專(zhuan) 門從(cong) 事乳腺癌研究的專(zhuan) 家Myles Brown並沒有參加這類研究工作，不過他了解了這些工作之後評價(jia) 道：“之前從(cong) 來沒人考慮過這兩(liang) 者之間的。這些研究成果為(wei) 我們(men) 治療乳腺癌，甚至是其它癌症都指出了一條新的思路。”

肥胖和吸煙一樣，都是非常明確的致癌風險因素。科研人員認為(wei) ，肥胖與(yu) 腫瘤之間可能存在以下幾種關(guan) 係，比如脂肪組織（fat tissue）可以釋放出雌激素等腫瘤組織需要的營養(yang) 因子，促進zui常見類型的乳腺癌細胞生長。另外，很多肥胖的人都患有糖尿病，會(hui) 使用胰島素以及其它相關(guan) 的激素進行治療，這些激素也有可能促進腫瘤組織的生長。

血漿膽固醇水平升高在肥胖人群中非常多見，而高膽固醇血症與(yu) 乳腺癌和其它多種癌症的關(guan) 係都非常密切。對於(yu) 絕經期（past menopause）婦女的風險更高，因為(wei) 女性絕經之後不會(hui) 再分泌雌激素，原本應該是乳腺癌發病風險比較低的人群。幾年前，美國德克薩斯大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas）的科研人員與(yu) 美國杜克大學醫學院（Duke University School of Medicine in Durham, North Carolina）的科研人員合作開展過一項研究工作，正是這項工作發現了膽固醇與(yu) 腫瘤之間的關(guan) 係。他們(men) 發現膽固醇的代謝產(chan) 物27羥基膽甾醇（27-hydroxycholesterol, 27HC）在很多組織中都能夠起到雌激素樣的作用。這一發現讓當時參與(yu) 這項工作的西南醫學中心的Philip Shaul，和杜克大學醫學院的分子藥理學家Donald McDonnell非常興(xing) 奮，他們(men) 又各自開展了研究，試圖揭示27HC分子與(yu) 乳腺癌之間的關(guan) 係。

他們(men) 的工作也取得了不錯的成果，McDonnell團隊在近日出版的《科學》（Science）雜誌上發表了一篇相關(guan) 論文，Shaul團隊也於(yu) 今年11月7日在《細胞 報道》（Cell Reports）雜誌上發表了一篇文章，他們(men) 這兩(liang) 個(ge) 團隊都發現，體(ti) 外培養(yang) 的人乳腺癌細胞在27HC的刺激下生長速度會(hui) 更快。而且小鼠動物實驗也發現，27HC能夠刺激小鼠體(ti) 內(nei) 的乳腺癌腫瘤細胞（移植到小鼠體(ti) 內(nei) 的，或者是人工構建的小鼠乳腺癌動物模型），使腫瘤組織生長得更快、瘤體(ti) 積更大。據McDonnell介紹，他們(men) 團隊還發現了另外一個(ge) 非常有意思的現象，27HC分子似乎還能夠促進並加快乳腺癌細胞轉移的速度。

McDonnell團隊的研究還發現，侵襲力更強的乳腺癌細胞裏CYP27A1酶的表達水平也更高，而這種酶的作用就是將膽固醇轉換成27HC。腫瘤組織可能會(hui) 從(cong) 血液裏、腫瘤細胞內(nei) 部，以及被腫瘤浸潤的免疫細胞裏獲得這些營養(yang) 成分。

對66名雌激素受體(ti) 陽性的乳腺癌患者進行的研究也證實了27HC分子與(yu) 乳腺癌的關(guan) 係。據Shaul報道，這些腫瘤患者的正常乳腺組織，以及乳腺癌組織中27HC的含量都明顯高於(yu) 對照組婦女。這兩(liang) 個(ge) 課題組還發現，CYP7B1酶（該酶能夠降解27HC分子）表達量偏低的乳腺癌患者與(yu) 表達量偏高的乳腺癌患者相比，預期壽命沒有後者長。McDonnell認為(wei) ，這可能是因為(wei) 某些依賴雌激素的乳腺癌細胞在缺乏乳腺癌的情況下會(hui) 轉而依賴27HC分子。

為(wei) 了研究這些現象與(yu) 膽固醇的直接關(guan) 係，McDonnell的課題組將乳腺癌細胞植入高膽固醇血症小鼠動物模型體(ti) 內(nei) 。這些小鼠攝取了高脂飲食之後就會(hui) 出現高膽固醇血症。試驗15天之後發現，與(yu) 對照組相比，高膽固醇血症小鼠血液內(nei) 的27HC含量也明顯升高，而且腫瘤組織的體(ti) 積也要大30%。如果給予他汀類降脂藥物或者CYP27A1酶抑製劑進行降脂治療，就能夠明顯抑製高膽固醇血症小鼠的腫瘤生長，降低27HC的水平。

脂肪組織與(yu) 腫瘤的關(guan) 係。肥胖婦女體(ti) 內(nei) 的膽固醇會(hui) 轉換成27HC，這種物質能夠刺激雌激素受體(ti) ，促進乳腺癌腫瘤細胞生長。他汀類降脂藥或者其它藥物（比如CYP27A1酶抑製劑等）能夠在該生理病理進程中的兩(liang) 個(ge) 階段發揮作用，阻斷該致癌進程。

McDonnell認為(wei) 這些科研成果對於(yu) 患者至少有如下幾點幫助。首先，借助飲食控製或者他汀類降脂藥物降低血膽固醇水平，能夠降低正常婦女罹患乳腺癌的風險，也能夠減緩乳腺癌患者體(ti) 內(nei) 腫瘤組織的生長速度。也的確有研究發現，乳腺癌患者使用他汀類降脂藥物能夠延長存活期。其次，CYP27A1抑製劑類藥物有助於(yu) 預防或治療乳腺癌疾病。Shaul也補充了一點，他認為(wei) 27HC致癌機製有助於(yu) 解釋為(wei) 什麽(me) 能夠降低雌激素水平的芳香酶抑製劑（aromatase inhibitors）對於(yu) 某些乳腺癌患者治療無效。

美國加州大學洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）的分子生物學家Peter Tontonoz認為(wei) 上麵這些工作還解決(jue) 了另外一個(ge) 難題，他說道：“這幾篇文章是為(wei) 數不多的幾篇，以*的視角將血脂水平與(yu) 腫瘤生長在一起的論文。” 不過Brown也補充道，我們(men) 現在還不清楚27HC和其它與(yu) 肥胖相關(guan) 的風險因素相比，對腫瘤的重要性究竟有多大。McDonnell對此觀點也表示讚同，他認為(wei) 這些因素肯定都起到了促癌作用，不過關(guan) 係有多麽(me) 大現在還不好說。McDonnell以及Shaul的課題組正在研究27HC與(yu) 其它腫瘤（主要是與(yu) 激素相關(guan) 的腫瘤）之間的關(guan) 係，子宮內(nei) 膜癌（endometrial cancer）是他們(men) 研究的重點。Shaul的團隊已經發現，用27HC刺激體(ti) 外培養(yang) 的子宮內(nei) 膜癌細胞會(hui) 使其生長得更快，這說明子宮內(nei) 膜癌與(yu) 膽固醇也有一定的關(guan) 係。