解讀艾滋病疫苗的研發之路

艾滋病疫苗，即艾滋病病毒（HIV）疫苗，注射之後便可以在一段時間內(nei) 防止艾滋病。此疫苗在老鼠身上試驗成功，但在人體(ti) 身上試驗失敗，造成20多人感染艾滋病病毒。HIV疫苗被認為(wei) 是預防艾滋病的zui有效工具。HIV為(wei) 逆轉錄病毒，而逆轉錄酶缺乏校正修複功能，因而HIV的變異頻率非常高，每一輪複製都會(hui) 引入約10個(ge) 堿基的錯誤。高的變異頻率使世界不同地區甚至同一感染個(ge) 體(ti) 不同時期HIV的基因組都有較大差異，這就導致了從(cong) 基因角度研製疫苗是非常困難的。

2006年，位於(yu) 紐約的非營利組織——艾滋病疫苗行動組織（IAVI）發起了一項範圍的搜尋行動，旨在尋找的能夠抵禦艾滋病病毒（HIV）的免疫係統防線（一種能挫敗幾乎所有已知病毒毒株的抗體(ti) ）。IAVI稱這項行動是一個(ge) 棘手的任務，將其命名為(wei) 協議G。如果取得成功，協議G承諾重振被失敗困擾的HIV疫苗領域的士氣，並幫助設計一個(ge) 能終結艾滋病（AIDS）疫情的產(chan) 品。

尋找免疫原

在那時，HIV令疫苗研究人員大感受挫。HIV屢次躲開了研究人員設計的免疫攻擊。超過20年的努力仍未能讓一款疫苗走向市場。但是，研究人員已經發現了一種效性中和抗體(ti) （bNAbs），他們(men) 希望借此扭轉頹勢。

協議G團隊全力以赴，以期發現更多對抗HIV的有效措施。研究人員分析了1800個(ge) HIV感染者（來自讚比亞(ya) 、南非、印度、泰國、尼日利亞(ya) 、科特迪瓦、盧旺達、烏(wu) 幹達、肯尼亞(ya) 、澳大利亞(ya) 、英國和美國）的血液樣本。在IAVI團隊成員、美國加州聖地亞(ya) 哥市斯克利普斯研究所免疫學家Dennis Burton的領導下，研究人員曆時兩(liang) 年，對樣本進行研究，zui終將視線集中在一名女性身上。通過單獨研究該女性的B細胞（行使產(chan) 生抗體(ti) 的功能），研究人員從(cong) 她的血清中分離出兩(liang) 種值得注意的抗體(ti) 。

這兩(liang) 種抗體(ti) 之所以引人注目，是因為(wei) 它們(men) 能使（162種HIV毒株中的70%以上）感染失效，即使很小的劑量也是如此。Burton和同事在2009年10月9日的《科學》雜誌上解釋了這一現象。突然間，創造一種通用的HIV疫苗似乎並不再是一個(ge) 遙不可及的夢。

這一發現產(chan) 生了天翻地覆的變化，bNAbs迅速變成zui熱門的研究領域之一。自2009年起，研究人員已經確認超過50種新的HIV bNAbs，其中一些的效果看起來要比協議G中發現的兩(liang) 個(ge) 還要好。

一些實驗室目前正試圖闡明，HIV和免疫係統之間錯綜複雜的相互關(guan) 係——能導致bNAbs的產(chan) 生，研究人員希望有一天能用免疫原模擬該過程。HIV領域的行動催生了其他領域研究bNAbs的熱潮，例如流行性感冒、丙型肝炎、登革熱、西尼羅病毒。諾貝爾獎得主、病毒學家David Baltimore說：“如果有人能創造出一種真正能引起廣泛保護性反應的免疫原，那將是妙不可言的。"來自帕薩迪納市加州理工學院的Baltimore的團隊，正在嚐試通過幹細胞基因工程製造bNAbs。“但我看到前方道路艱難。"他說。

艱辛的曆程

1986年，在研究者證實了HIV能引起AIDS不久，製造疫苗的障礙出現了。HIV以極快的速度繁殖，每次都會(hui) 淩亂(luan) 地複製其基因序列。許多合成突變體(ti) “茁壯成長"，變種表現出不同的蛋白抗原。抗體(ti) 的特異性致使其通常瞄準某一個(ge) 抗原，無法製服不斷變化的病毒。因此，天生的免疫反應或由常規疫苗引發的免疫反應都收效甚微。

1990年，美國馬薩諸塞州的Repligen公司在《科學》雜誌上報告了*對抗HIV的bNAb（比迄今為(wei) 止的任何抗體(ti) 都有效得多），這個(ge) 發現讓AIDS疫苗領域震驚。更令人驚訝的是，他們(men) 表述了確切的抗原表位——在動物實驗中，這刺激了抗體(ti) 的生成。研究人員在論文中寫(xie) 道，僅(jin) 僅(jin) 6個(ge) HIV表麵蛋白質（gp120）的氨基酸，就指明了免疫係統如何阻止病毒的不同毒株。

但zui終結果是，作為(wei) 實驗室的人工製品，bNAb隻能對抗在培養(yang) 皿中生長的病毒株，對直接來自被感染者體(ti) 內(nei) 的病毒並無效果。這個(ge) 1993年的發現使人們(men) 對該公司的產(chan) 品大失所望。

在奧地利，大致相同的時間，另一個(ge) 團隊發現bNAbs對HIV的一個(ge) 不同部分起作用。維也納應用微生物學研究所的Hermann Katinger領導的團隊確認了兩(liang) 種對gp41（跨越病毒膜並依附在gp120上的蛋白質）起作用的bNAbs。這一發現意味著，病毒的致命弱點不止一個(ge) 。

在之後的10年裏，斯克利普斯研究所結構生物學家Ian Wilson和馬裏蘭(lan) 州貝塞斯達市國家過敏症和傳(chuan) 染病研究所（NIAID）結構生物學家Peter Kwong用高分辨率描述了bNAbs是如何對gp120和gp41起作用的。這些精巧細致的圖片使得研究人員能確定抗體(ti) 攔截病毒的機製，以及為(wei) 何其他抗體(ti) 威力有限、作用範圍有限。

與(yu) 此同時，這種抗體(ti) 對於(yu) 很多疫苗研究人員來說已經過時，他們(men) 更願意研究如何刺激殺傷(shang) 細胞（一種T淋巴細胞）。抗體(ti) 能預防感染，殺傷(shang) 細胞能識別並摧毀病毒試圖侵入的細胞。一些人聲稱一個(ge) T細胞疫苗就能阻止病毒，其他人認為(wei) 應該將T細胞疫苗和抗體(ti) 疫苗相結合。還有一些人反對設計疫苗的理念，他們(men) 指出在漫長的曆史中，疫苗學家僅(jin) 僅(jin) 是在動物和人類身上進行不同的測試以獲得成功，卻對免疫機製本身關(guan) 注甚少。

逆向研究

之後，備受矚目的針對HIV的T細胞疫苗可悲地失敗了，使更多的目光聚焦在抗體(ti) 上。在第二戰場，多虧(kui) 了協議G和與(yu) 之相似的行動，可供研究的bNAbs數量暴漲。研究人員也開發了*技術來複製來自單一B細胞的大量抗體(ti) 。

免疫學家Michel Nussenzweig說：“單個(ge) 細胞抗體(ti) 複製改變了一切。" Nussenzweig是美國洛克菲勒大學實驗室研發HIV bNAbs技術的。多個(ge) 機構的高水平合作給該領域研究打了一針強心劑。

bNAbs隻能給已經感染者提供有限的幫助，因為(wei) 它們(men) 來得太晚了，病毒早已透過血液細胞和組織，bNAbs無力回天。但是一種能適時引發bNAbs的疫苗，在足夠數量的情況下，有可能阻止感染。因此，研究人員正在努力探尋，免疫係統是如何產(chan) 生這些抗體(ti) ，是什麽(me) 賦予了它們(men) 不同尋常的威力。

Nussenzweig對前景非常樂(le) 觀。他說：“人們(men) 發明疫苗無須從(cong) 頭開始。在每一次研究中，你都可以學到經驗並試圖應用它。"

國內(nei) 外研發進展

2013年7月23日上午，北京佑安醫院院長李寧做客北京城市服務管理廣播時表示，目前我國自主研製的艾滋病疫苗試驗已經進入研究階段，如果實驗順利，預計6年內(nei) 有望投放市場使用。北京佑安醫院感染中心主任醫師張彤表示，目前在醫院進行研究實驗的國產(chan) 艾滋病疫苗實驗項目一期從(cong) 2007年11月份開始，至今已將近5年。研究誌願者共有150名，他們(men) 目前的實驗效果都反應良好。

2013年9月11日，加拿大素麻簡醫藥公司宣布說有關(guan) SAV001-H（一種對抗艾滋病毒的疫苗）的*階段研究試驗已經取得成功。從(cong) 2012年3月到上個(ge) 月為(wei) 止，試驗進行了一年多，實驗設計用於(yu) 檢驗該藥物用於(yu) 活人體(ti) 上的“安全性、耐受性以及免疫效應"。*階段試驗中研究人員開始觀察藥物是否會(hui) 在動物身上起作用，以確保其不會(hui) 對人體(ti) 產(chan) 生奇怪、有害的影響，因此風險*。SAV001-H實驗結果非常：在對艾滋病感染者進行隨機、病患不知情、安慰劑控製的條件下，以及無症狀人群的實驗中，都“沒有嚴(yan) 重不良反應"，也就是說該疫苗有效性的第二階段實驗可以繼續下去了。

現在就為(wei) 此興(xing) 奮有些為(wei) 時過早，畢竟不少疫苗都夭折於(yu) 第二、第三階段的研究實驗中。目前，已經有3500萬(wan) 人死於(yu) 艾滋病，同時還有一樣多的人被感染了。感染者中有40%是15到24歲的人群。