研究抗血小板治療

研究抗血小板治療

抑製血小板凝集藥在治療血栓病中發揮著極為(wei) 重要的作用，抗血小板治療是抗心肌缺血治療的一個(ge) 重要內(nei) 容。近年來關(guan) 於(yu) 抗血小板新藥研究報道很多，現將其按作用機製分四類綜述如下。

◆一氧化氮供體(ti)

它可提高鳥苷酸環化酶的活性，使環鳥嘌呤核苷酸水平升高，從(cong) 而產(chan) 生擴張血管和抗血小板聚集作用。NCX－4601具有抗炎和抗血栓作用，並通過釋放NO減少胃腸道副作用。另外還有FK－409，它具有抗心絞痛、擴張冠狀動脈及抑製血小板聚集作用，作用機製與(yu) 在體(ti) 內(nei) 釋放NO有關(guan) ，已用於(yu) 急性心肌缺血及動脈成形術後狹窄的實驗治療，目前正在進行Ⅱ期研究研究。

◆增加血小板內(nei) cAMP含量藥

腺苷酸環化酶激活劑和選擇性血小板磷酸二酯酶抑製劑均可增加血小板內(nei) cAMP含量，抑製血小板聚集。前者主要包括PGI2、PGE類似物，其療效已得到充分肯定，但缺點是化學穩定性差、多數隻能靜脈給藥、半衰期短、易引起低血壓副作用等。對其結構改造來克服上述缺點已成為(wei) 研究的重點。後者包括最-常用的雙嘧達莫，並研究較多的有喹啉酮、茶堿、噠嗪酮及環胍衍生物。由於(yu) 心肌、血管平滑肌細胞內(nei) 也存在PDE，所以PDE抑製劑不僅(jin) 具有較強的血小板聚集抑製活性，還有強心、降壓等生理作用，如維力司農(nong) 、匹莫苯和處於(yu) Ⅲ期研究研究的強心劑Toborinone等。

◆作用於(yu) 血小板膜受體(ti) 的藥

5－HT2受體(ti) 拮抗劑酮舍林為(wei) 非競爭(zheng) 性5－HT2受體(ti) 拮抗劑，能抑製5－HT2與(yu) 其它誘導劑引起的血小板活化作用。沙格雷酯是專(zhuan) 一性5－HT2受體(ti) 拮抗劑，用於(yu) 治療慢性動脈梗塞症、血栓閉塞性脈管炎。其它藥物包括Naftidrofuryl、Moxisy-lyte、TY－12283等。

Ca2＋拮抗劑：有人在研究二氫吡啶類Ca2＋拮抗劑構效關(guan) 係時發現，將4位芳基改為(wei) 低級烷基時，該類藥抗血小板聚集作用顯著增強。

ADP受體(ti) 拮抗劑：血小板上的ADP受體(ti) 也稱P2T受體(ti) ，新型抗血小板藥FPL66096及FP67085能通過阻斷血小板膜上ADP在P2T受體(ti) 上的聚集而發揮作用。噻氯吡啶能抑製多種實驗性血栓形成，但缺點是會(hui) 導致中性粒細胞減少。它的類似物氯吡格雷活性比其強5～10倍，能抑製ADP與(yu) 血小板膜ADP受體(ti) 的結合，從(cong) 而通過改變GPⅢa血小板糖蛋白GPⅡb和GPⅢb而阻止血小板聚集。研究將其用於(yu) 治療缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病。研究顯示該藥療效強於(yu) 阿司匹林。

PAF受體(ti) 拮抗劑：PAF為(wei) 目前報道中作用最-強-的低分子量血小板激活劑之一，在人及兔的血小板上已發現親(qin) 和力很強的結合位點，受體(ti) 激活可導致動脈栓塞、急性炎症。其受體(ti) 拮抗劑主要有Bepafant、Apafant、E5880、TCV309、PCA4248、YM624等，但大多處於(yu) 研究評價(jia) 階段。有趣的是，化合物PCA4233有血小板激活因子（PAF）受體(ti) 拮抗作用，雖然活性不是特別強，但為(wei) 尋找PAF受體(ti) 拮抗劑提供了一條新途徑。

凝血酶抑製劑：合成的凝血酶抑製劑包括阿加曲斑、R046－6240等，該類藥分子結構中大多含有甘氨酸、精氨酸的結構片斷和磺酰基。阿加曲斑每小時靜注15毫克能產(chan) 生穩定的抗血栓作用，比使用肝素維持治療更有效，並可防止外周動脈栓塞造成的損傷(shang) 進一步發展。此外，降纖酶是一種單成分類凝血酶，除降低纖溶酶原激活物抑製，促進纖溶酶生成而溶解血栓外，還能分解纖維蛋白原，抑製紅細胞聚集，增強紅細胞的血管通透性及變形能力，降低血小板黏附力和血小板聚集度，抑製血栓形成，是治療腦梗死又一進展。

纖維蛋白原受體(ti) 拮抗劑：纖維蛋白受體(ti) 是由GPⅢa組成，在細胞外Ca2＋參與(yu) 下與(yu) 纖維蛋白原結合，將血小板交聯聚集。尋找選擇性的血小板纖維蛋白原受體(ti) 拮抗劑是當前研究的熱點。

RGD多肽及血小板膜糖蛋白受體(ti) 阻滯劑：很多天然藥物中富含精氨酸-甘氨酸－天冬氨（RGD）的多肽，可以預防黏附蛋白與(yu) GPⅢa的結合。另外，用含脒基及苯脒基的基團取代精氨酸或其它D－氨基酸可增強其對酶的降解能力，並延長其半衰期。科研人員利用此機製開發出口服有效的血小板膜糖蛋白受體(ti) 阻滯劑，包括替羅非斑，Eptifibatide等。替羅非斑與(yu) 肝素及阿司匹林聯用治療不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗死。該藥是一個(ge) 非多肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體(ti) 拮抗劑，它通過抑製血小板聚集的最後共同途徑抑製血小板聚集和血栓形成，在不穩定型心絞痛、非Q波性心肌梗死等的治療中發揮重要作用。當本藥與(yu) 噻氯匹啶合用時，可使替羅非斑的抗血小板聚集作用進一步加強，而替羅非斑與(yu) 阿司匹林合用時，其抗血小板聚集作用無變化。Eptifibatide用於(yu) 急性冠脈綜合征，如不穩定型心絞痛及血管成型術和動脈粥樣病變切除術的患者，在目前批準的同類藥中，該藥適應症最-廣。

單克隆抗體(ti) （CD3）：第-一個(ge) 用基因重組工程合成並上市的是阿昔單抗7E3Fab（Abciximab），它能截取纖維蛋白原受體(ti) 結合部位的蛋白質，不能使血小板發生聚集，但它能使血小板在某些因素（如凝血酶、二磷酸腺苷和膠原蛋白）存在下敏感並有聚集活性。從(cong) 用該藥治療的動物實驗中得到的血小板對刺激血小板聚集的物質具有高度敏感性。

◆抑製血小板花生四烯酸代謝藥

TXA2是誘發血栓形成、腦缺血及休克等疾病的一種強效血小板聚集促進劑及血管收縮劑，花生四烯酸是其生物合成的前體(ti) 。抑製花生四烯酸代謝的藥能對花生四烯酸代謝生成TXA2的中間環節發生阻斷作用，而減少TXA2的生成。按藥物作用環節不同可將其分成4類：磷酯酶抑製劑，如喹啉酮等；TXA2/PGH2（環內(nei) 過氧化物）受體(ti) 拮抗劑，如塞曲司特、達曲斑、Linofroban、Ramatroban等；TXA2合成酶抑製劑，如奧紮格雷、呋格雷酸等；環氧化酶抑製劑，如阿司匹林，能不可逆性抑製血小板聚集，防止血栓形成，延長出血時間，作用持續4～7天，可預防心肌梗死及術後血栓形成。