三項研究揭示腫瘤如何劫持免疫係統抵抗放射治療！

十多年前，放射腫瘤學家注意到一個(ge) 有趣的現象:有時局部使用放射治療腫瘤可以刺激免疫係統，使整個(ge) 免疫係統地攻擊癌症。這就好像使用輻射可以以某種方式喚醒免疫係統，使其意識到癌症的存在。從(cong) 那時起，人們(men) 就開始努力利用這種效應，希望通過放射療法和免疫療法的結合創造出這種係統性的抗癌活性。

        不幸的是，“我們(men) 已經嚐試了許多與(yu) 放射療法的結合——三聯療法，不同的目標策略等——但我們(men) 仍然不能治愈腫瘤，”劍橋大學(CU)癌症中心的研究員、醫學院放射腫瘤學的助理教授Sana Karam醫學博士說道。

        那麽(me) 是什麽(me) 導致了腫瘤對放療的抗藥性呢?在發表在《Journal of the National Cancer Institute》上的一項新研究中，Karam和同事們(men) 表示，這可能是由於(yu) 一種被稱為(wei) T調節細胞或Treg細胞的特殊免疫細胞。正如身體(ti) 有打開免疫係統的機製一樣，它也有關(guan) 閉免疫係統的方法，Treg就是其中一種，它的功能就像一個(ge) “關(guan) 閉”開關(guan) ，阻止免疫係統在健康組織中*運行。Treg是一種免疫抑製細胞，可以抑製效應T細胞。但是Treg也阻止T細胞殺死癌細胞。

        在這項研究中，Karam與(yu) 作者Ayman Oweida博士一起發現，僅(jin) 僅(jin) 放療或Treg耗損不足以殺死生長在小鼠體(ti) 內(nei) 的頭頸部癌症，但是這兩(liang) 種策略結合起來可以有效地減少腫瘤。這種策略是有道理的:輻射打開了免疫係統，而Treg的消耗確保了癌症無法關(guan) 閉它。“如果你隻是通過去除Treg來達到這個(ge) 目的，就沒有效應T細胞。你需要一些東(dong) 西來刺激免疫係統，一些東(dong) 西來激活T效應細胞，在我們(men) 的研究中，輻射就發揮這個(ge) 作用。不幸的是，我們(men) 沒有一種好的、安全的藥劑可以安全清除人類體(ti) 內(nei) 的Treg。我們(men) 這樣做是一個(ge) 了解生物學的好方法，但對樣本來說，這不是一個(ge) 好策略，”Karam說。

        這就不得不說第二部分的研究。Karam也在進行一個(ge) 關(guan) 於(yu) 早期胚胎發育的研究。具體(ti) 來說，在發育中的大腦中，EphB4和ephrinB2之間的“握手”對神經發生至關(guan) 重要，但之前的研究表明，在包括頭頸部和胰腺癌在內(nei) 的許多癌症中，EphB4和/或ephrinB2的水平都有所上升。“對EphB4的研究不僅(jin) 針對癌症，還針對許多免疫係統起關(guan) 鍵作用的疾病。在癌症方麵，我們(men) 已經證明，當你抑製了EphB4和ephrinB2之間的相互作用，你的腫瘤生長就會(hui) 減少。我們(men) 正在CU癌症中心開展一項試驗，使用一種藥物抑製EphB4-ephrinB2之間的相互作用。但是我們(men) 也想知道為(wei) 什麽(me) 抑製這種相互作用會(hui) 對腫瘤起作用，”Karam說道。

        該小組近與(yu) 作者Shilpa Bhatia博士共同發表在《Cancer Research》雜誌上的論文顯示，抑製這種EphB4和ephrinB2之間的通訊顯著的結果是T調節細胞的減少。“這*是機緣巧合，”Karam說。“在這項研究中，我們(men) 真的沒有研究Treg的計劃。許多研究都集中在激活T效應細胞上。但是我們(men) 在我們(men) 的模型中發現，當我們(men) 以支持EphB4-ephrinB2的相互作用時，我們(men) 並沒有看到更多的T效應細胞，而是突然清除了Treg抑製細胞使T效應細胞能夠更加活躍並發揮作用。”Karam說道:“這兩(liang) 項研究都是同時進行的，我們(men) 碰巧在Tregs上找到了共同點。這就是科學之美，你永遠不知道你會(hui) 得到什麽(me) 。”

        在與(yu) 作者Shelby Lennon共同發表在《Clinical Cancer Research》雜誌上的第三項研究中，研究小組在胰腺癌模型中測試了ephrinB2的抑製作用。長期以來，研究人員都知道胰腺癌的ephrinB2表達與(yu) 預後不良有關(guan) 。通過與(yu) 多個(ge) 合作者合作，研究人員發現抑製ephrinB2會(hui) 導致這些腫瘤纖維化程度更低，這意味著腫瘤被交聯膠原纖維包裹的密度更低，此前已有研究證明抗癌藥物在胰腺腫瘤中的滲透能力較差,胰腺癌受到免疫係統影響的程度也更低，且更容易轉移。

        Karam說:“我們(men) 看到纖維化顯著減少，疾病負擔顯著減輕。” 通常，新的抗癌藥物是“自下而上”或“自上而下”進行測試的的:要麽(me) 對許多藥物進行細胞測試，以期發現特定的弱點;或者，科學家們(men) 發現了一個(ge) 特定的弱點，並設計了一種藥物來利用它。

        目前關(guan) 於(yu) Treg的兩(liang) 項研究似乎碰巧來自兩(liang) 個(ge) 方向。首先，在一種自上而下的方法中，Treg的存在似乎有助於(yu) 癌症抵抗放療;第二，在自下而上的方法中，似乎抑製EphB4-ephrinB2軸可以抑製這些Treg。

        Karam說:“隻有當你真正了解了基本的生物學原理，了解了事物運作的機製，你才能開發出對抗癌症的合理療法。”現在，隨著對Treg產(chan) 生放射治療耐藥，以及減少EphB4-ephrinB2可以減少Treg的認識，該小組可以繼續開發安全有效的藥物，以靶向這種癌症生長和耐藥機製。