高遷移率族蛋白B1的奧妙！

高遷移率族蛋白B1的奧妙！

高遷移率族蛋白B1基本信息

高遷移率族蛋白於(yu) 1973年在牛胸腺中被提取和鑒定，因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中的高遷移能力而得名。具體(ti) 可參見Ferrari S, Finelli P, Rocchi M, Bianchi ME (July 1996). "The active gene that encodes human high mobility group 1 protein (HMG1) contains introns and maps to chromosome 13". Genomics 35 (2): 367–71. doi:10.1006/ge996.0369. PMID8661151.。根據分子質量大小、序列相似性和DNA結構特性，HMG可進一步分為(wei) HMGA、HMGB、HMGN 3個(ge) 家族。而HMGB家族又有3個(ge) 成員，即HMGB1、HMGB2和HMGB3，三者在氨基酸序列上有80%的一致性。HMGB1是含量zui豐(feng) 富的HMG蛋白，在典型的哺乳動物細胞內(nei) 約有106個(ge) 分子，平均10～15個(ge) 核小體(ti) 即可含有1個(ge) HMGB1分子。HMGB1廣泛分布於(yu) 淋巴組織、腦、肝、肺、心、脾、腎等組織中，HMGB1除在肝、腦組織中主要存在於(yu) 胞漿外，在大多數組織中存在於(yu) 胞核；而HMGB2/3分布較局限，HMGB2僅(jin) 分布在和淋巴組織中，HMGB3僅(jin) 在胚胎中被發現，二者可能與(yu) 胚胎發育有關(guan) 。HMGB1先前也稱HMG1，在進化過程中其氨基酸序列高度保守，齧齒類動物與(yu) 人的氨基酸序列同源性高達98%以上，小鼠與(yu) 大鼠氨基酸序列同源性更是高達100%。

高遷移率族蛋白B1結構

（1）人類HMGB1基因位於(yu) 13q12染色體(ti) 上。HMGB1基因包括5個(ge) 外顯子和4個(ge) 內(nei) 含子[5]。HMGB1基因有十分強大的TATA盒啟動子。它的zui大活性是猴病毒40(SV 40)啟動子的18倍。這個(ge) 啟動子還包括數個(ge) 轉錄因子結合位點，如激活蛋白1(AP1)。此外還包含一個(ge) 沉默元件(silencer element)，因此，在一般環境條件下，HMGB1的表達量維持在基礎水平[6]。HMGB1基因敲除後幼鼠仍能存活，但存在廣泛的形態畸形，多於(yu) 出生24 h內(nei) 死亡。

(2)人類HMGB1的初級氨基酸序列中含有219個(ge) 氨基酸殘基，成熟HMGB1分子質量為(wei) 30 ku。HMGB1蛋白由3個(ge) *的結構域組成。其中A-box位於(yu) N-末端，進化高度保守；C-tail在羧基末端，包含30個(ge) 重複的天冬氨酸和穀氨酸殘基，可參與(yu) 調節HMGB1與(yu) DNA結合的親(qin) 和力；B-box位於(yu) 二者之間。A-box和B-box均由3個(ge) α螺旋組成，並帶有強烈的正電荷，構成HMGB1的非特異性DNA結合區。HMGB1釋放至胞外後，B-box是引起炎症反應的功能結構域，而A-box對B-box有一定的拮抗作用[7]。此外，人們(men) 把一個(ge) 與(yu) A-box和B-box結構域同源，約含85個(ge) 氨基酸的重複區命名為(wei) DNA結合基元，為(wei) 區別起見，將DNA結合基元的蛋白稱為(wei) HMG-box。HMG-box起源古老，其中包括序列特異性DNA結合蛋白和非特異性結合蛋白，係辨認和結合變形DNA所必需的結構[8]。HMGB1在不同的物種中高度保守，大鼠與(yu) 小鼠的HMGB1蛋白序列*一致，與(yu) 人類HMGB1蛋白的不同點隻是C末端重複序列中有2個(ge) 殘基被置換。

高遷移率族蛋白B1生物效應

細胞骨架蛋白並參與(yu) 轉錄調節 胞核中HMGB1的主要生物學功能是與(yu) DNA結合。當HMGB1被特異性結合蛋白募集至靶點時，可通過與(yu) DNA雙鏈小槽的結合，促使雙鏈局部變形，這可能是DNA三維結構形成的機製之一[9]。核內(nei) HMGB1與(yu) 特定結構的染色質DNA如四臂DNA、十字形DNA、超螺旋DNA等結合，通過影響靶序列的結構，參與(yu) DNA的重組、修複、基因轉錄調控、細胞複製及分化成熟等生命活動。但在細胞有絲(si) 分裂期和細胞間期，HMGB1與(yu) DNA的結合都是鬆散的，它在核結合態與(yu) 胞質溶解態之間的轉變迅速，HMGB1的這一特性在其致炎作用中有著十分特殊且重要的意義(yi) 。誘導炎性反應 近年的研究發現，HMGB1一旦分泌到細胞外，即可發揮致炎作用。現在認為(wei) ，HMGB1是一種重要的晚期致炎因子，且較之TNF、IL-1等早期速發型炎性因子具有更重要的研究意義(yi) 。

機械損傷(shang) 和壞死的細胞可將核內(nei) HMGB1釋放至細胞外誘導炎性反應。受損細胞與(yu) 巨噬細胞聯合培養(yang) 可致巨噬細胞核轉錄因子-κB(NF-κB)核內(nei) 轉移，並產(chan) 生類似組織壞死後引起的炎性反應；HMGB1基因剔除小鼠的受損細胞與(yu) 巨噬細胞聯合培養(yang) ，則炎性反應的強度顯著降低。這表明HMGB1的被動釋放在組織壞死性炎性反應中有重要作用。凋亡細胞中組蛋白普遍乙酰化不足，所以凋亡細胞中HMGB1可與(yu) 核小體(ti) 緊密結合，不會(hui) 被釋放，也不會(hui) 導致炎性反應；相反，如果抑製細胞內(nei) 的脫乙酰作用，炎性反應就會(hui) 發生。內(nei) 毒素及多種炎性因子均可誘導HMGB1釋放介導炎性反應。1999年Wang等[1]報道HMGB1作為(wei) 一種晚期炎性介質參與(yu) 了膿毒症的發病過程。小鼠實驗證實，注射LPS、IL-1、TNF-α 8 h後，單核巨噬細胞開始分泌HMGB1，並在隨後的24 h中血清HMGB1濃度維持較高水平，HMGB1抗體(ti) 可以改善LPS引起的內(nei) 毒素血症；反過來，HMGB1也可刺激單核巨噬細胞分泌某些促炎因子，如TNF-α、IL-1、II-6、IL-8，但不包括IL-10和IL-12[11]。與(yu) LPS相比，HMGB1引起的TNF-α分泌曲線呈明顯的雙峰型，峰值分別出現在3 h和8～10 h，其意義(yi) 對於(yu) 延長和維持炎性反應起重要作用。注射HMGB1小鼠出現內(nei) 毒素休克樣症狀。人體(ti) 檢測也發現，膿毒症患者血清HMGB1水平升高，並且升高的程度與(yu) 感染嚴(yan) 重性相關(guan) 。

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